Nume: CELLCEPT®, tabl.
Producator: F. Hoffmann-La Roche

Prezentare farmaceutica: Capsule de 250 mg si tablete de 500 mg, continand substanta activa: mycofenolat mofetil.

Actiune terapeutica: Mycofenolatul de mofetil este esterul 2-morfolinoetil al acidului mycofenolic (MPA). MPA este un inhibitor al inosin-monofosfat dehidrogenazei (IMPDH), potent, selectiv, necompetitiv si reversibil. Astfel, el asigura inhibitia de novo a sintezei nucleotidului guanozina, fara incorporarea in ADN. MPA are un efect mai mare citostatic pe limfocite, decat pe alte celule. Cellcept este foarte eficient pentru profilaxia rejectiei de organ si pentru tratamentul rejectiei refractare de organ, la pacientii cu transplante renale alogenice.

Farmacocinetica: Absorbtie: Dupa administrarea orala, mycofenolatul mofetil sufera o absorbtie rapida si extinsa, precum si o metabolizare completa presistemica, formand metabolitul sau activ, MPA. Bio-disponibilitatea medie a mycofenolatului mofetil oral, bazata pe AUC-ul MPA-ului, este de 94%, fata de mycofenolatul mofetil injectabil i.v. Mycofenolatul mofetil nu este determinabil sistemic in plasma, dupa administrarea orala. Alimentele nu au nici un efect asupra absorbtiei (AUC MPA) mycofenolatului mofetil, cand el este administrat in doze de 1, 5 g de 2 ori/zi, la pacientii cu transplant renal. Oricum, C max a MPA este scazuta cu 40% in prezenta alimentelor. Distributia: Ca rezultat al ciclului enterohepatic, cresterile secundare plasmatice ale concentratiilor de MPA se observa la aprox. 6-12 ore dupa administrare. O reducere in AUC-ul MPA de aprox. 40% este asociata cu administrarea concomitenta de colestiramina (4 g de 3 ori/zi), indicand existenta unei recirculatii considerabile enterohepatice. MPA la concentratii clinice relevante, este legat in proportie de 97% de albuminele plasmatice. Metabolism: MPA este metabolizat in special de glucuronil-transferaza, formand fenolic-glucuronid de MPA (MPAG), care este farmacologic inactiv. Eliminarea: O cantitate neglijabila de medicament este excretata sub forma de MPA (<1% din doza), prin urina. Mycofenolatul mofetil marcat, administrat oral se regaseste total; 93% in urina si 6% in fecale. Cea mai mare parte a dozei (87%) este excretata urinar sub forma de MPAG. Imediat dupa transplant (< 40 zile), AUC-ul mediu si Cmax sunt cu aprox. 50% mai scazute la pacientii transplantati renal, fara de voluntarii sanatosi sau cei cu transplante renale stabile. Farmacocinetica in situatii clinice speciale: Intr-un studiu cu doza unica (grup de 6 subiecti), AUC-ul MPA observat la pacientii cu insuficienta renala cronica severa (rata filtrarii glomerurale < 25 ml/min/1,73 m2) a fost cu 28-75% mai ridicat decat la subiectii normali sau la cei fara afectare severa renala. AUC-ul MPAG la o singura doza a fost de 3-6 ori mai mare la subiectii cu afectare renala severa, comparativ cu cei cu tulburare renala medie sau cei normali, ceea ce dovedeste eliminarea renala a MPAG. Administarea dozelor multiple de mycofenolat mofetil la pacientii cu afectare severa renala, nu a fost studiata. La pacientii cu functionalitate intarziata post-transplant, media AUC0-12 a MPA a fost comparabila cu cea observata la pacientii fara aceasta intarziere post-transplant. Media AUC0-12 a MPAG plasmatic a fost de 2-3 ori mai mare decat la cei fara reactie functionala intarziata. La voluntarii cu ciroza alcoolica, procesele de glucuronidare a MPA-ului hepatic au fost relativ neschimbate de afectarea parenchimului hepatic. Efectele bolii hepatice asupra acestui proces, depind, probabil de o afectare particulara. Astfel, ciroza biliara poate dovedi un efect diferit.

Indicatii: Cellcept este indicat pentru profilaxia rejectiei de organ si pentru tratamentul recidivei rejectiei, la pacientii cu transplante renale alogene. Cellcept trebuie asociat concomitent cu cyclosporina si corticosteroizii.

Mod de administrare: Doze pentru profilaxia rejectiei: Doza initiala de Cellcept se administreaza oral, in primele 72 ore dupa transplant. Se recomanda o doza de 2 g/zi (1g x 2 ori/zi). Cu toate ca in trialurile efectuate s-a administrat si o doza de 1,5 g de 2 ori/zi (3g/zi), eficienta si sigura, nu s-au evidentiat avantaje clinice, cu aceasta doza marita. Pacientii care au primit 2 g/zi de Cellcept au prezentat un grad mai sporit de siguranta, decat cei cu 3 g/zi. Cellcept trebuie administrat concomitent cu cyclosporina si corticoizii. Doze pentru tratamentul rejectiei recidivante: Doze de 1,5 g de 2 ori/zi (3 g/zi) au fost utilizate pentru tratamentul initial al recidivei si pentru tratamentul de intretinere. Astfel, s-a stabilit doza de 3 g/zi pentru aceasta categorie de pacienti, in asociere cu cyclosporina si corticoizii standard. Instructiuni speciale de dozare: Daca survine neutropenia (ANC < 1, 3 x 103/microlitru), dozele de Cellcept trebuie intrerupte sau reduse. Insuficienta renala severa: la pacientii cu rata filtrarii glomerulare < 25 ml/min/1,73 m3, in imediata perioada post-transplant, dozele mai mari de 1 g de 2 ori/zi trebuie evitate. De asemenea, pacientii trebuie atent supravegheati. Nu sunt necesare ajustari ale dozelor pentru cei care prezinta reactie intarziata de grefa postoperator. Copii: Siguranta si eficienta la copii nu a fost inca stabilita. Sunt disponibile doar date limitate de farmacocinetica pentru transplantele la copii.

Contraindicatii: Au fost observate reactii alergice la Cellcept. De aceea, Cellcept este contraindicat la pacientii cu hipersensibilitate la mycofenolat mofetil sau la acidul mycofenolic.

Precautii: Ca la toti pacientii aflati sub tratament imunosupresiv ce contine mai multi agenti terapeutici, cei care primesc Cellcept, ca agent imunosupresiv, prezinta riscul de dezvoltare a limfoamelor sau a altor malignitati, in special ale pielii. Acest risc este legat mai ales de intensitatea si durata tratamentului imunosupresiv, decat de un anumit medicament. Suprimarea excesiva a sistemului imun poate de asemenea creste susceptibilitatea la infectii. Cellcept a fost administrat in asociere cu urmatoarele medicamente, in trialurile clinice: globulina anti-timica, OKT3, cyclosporina si corticosteroizi pentru prevenirea episoadelor de rejet, si cu cyclosporina, corticosteroizi, globuline anti-limfocite, anti-timice sau OKT3 pentru tratamentul episoadelor de rejet refractar. Boala limfoproliferativa sau limfoamele survin la pacientii tratati cu Cellcept si alte imunosupresoare, in proportie de 1% la cei cu tratament de prevenire si 2,6% la cei cu tratament pentru rejetul refractar. In trei studii pentru prevenirea rejectiei, aceeasi rata de infectii severe (<2%) a survenit la pacientii tratati cu Cellcept si la cei de control, aflati si sub alti agenti imunosupresivi. O proportie de pana la 2% din pacientii tratati pentru profilaxia rejetului si de 3% din cei tratati pentru rejet propriu-zis, au prezentat neutropenie severa (ANC < 500/microlitru). Pacientii tratati cu Cellcept trebuie monitorizati pentru neutropenie. Aceasta se poate datora Cellcept-ului, sau medicatiei asociate, sau infectiilor virale, sau combinarii acestor cauze. Probe de laborator: Pacientii tratati cu Cellcept trebuie saptamanal controlati hematologic, in prima luna, de 2 ori/luna in a treia si a patra luna de tratament, apoi lunar, in primul an. Daca survine neutropenia (ANC < 1,3 x109/microlitru), administrarea Cellcept-ului trebuie intrerupta sau redusa doza, iar pacientii atent observati. Hemoragia la nivelul tractului gastrointestinal a fost semnalata la aprox. 3% dintre pacientii tratati cu Cellcept. Perforatiile la acest nivel (colon, vezica biliara) sunt foarte rare. Pentru ca Cellcept-ul a fost asociat cu o incidenta crescuta a reactiilor secundare digestive, inclusiv ulceratii, hemoragii si perforatii, el trebuie administrat cu precautie in aceste situatii. Subiectii cu insuficienta renala severa (rata filtrarii glomerulare < 25 ml/min/1,73 m2), dupa o singura doza de Cellcept, au prezentat un nivel crescut de MPA plasmatic si de AUC MPAG, comparativ cu subiectii sanatosi sau cu mai putina afectare renala. Doze mai mari de 1 g/zi nu trebuie administrate in aceste cazuri, iar pacientii trebuie atent monitorizati (vezi Farmacocinetica si Indicatii speciale de dozare). La pacientii cu reactie intarziata post-transplant, AUC0-12 a MPA a fost comparabila, dar AUC MPAG a fost de 2-3 ori mai mare, fata de pacientii fara reactie intarziata. Desi acesti pacienti trebuie atent monitorizati, nu sunt necesare ajustari speciale ale dozelor (vezi Farmacocinetica si Precautii). Se recomanda ca Cellcept-ul sa nu fie administrat concomitent cu azathioprina, din cauza insuficientei informatiilor legate de aceasta combinatie. Avand in vedere reducerea semnificativa a AUC MPA de catre colestiramina, trebuie avut grija in administrarea concomitenta cu Cellcept a substantelor care interfera cu ciclul enterohepatic, acestea ducand la scaderea eficientei Cellcept-ului.

Sarcina si alaptare: Efecte adverse asupra dezvoltarii fetale (inclusiv malformatii) au survenit cand s-a administrat Cellcept la sobolani-femele si la iepuroaice, in timpul organogenezei. Desi nu exista studii concludente pe femei insarcinate, Cellcept nu trebuie administrat la acestea, decat daca beneficiile depasesc riscurile asupra fatului. Este recomandabil ca administrarea de Cellcept sa se inceapa dupa efectuarea testului de sarcina, cu rezultat negativ, iar daca sarcina a survenit in timpul tratamentului, trebuie consultat imediat medicul.

Contraceptia este recomandata inainte, in timpul tratamentului si dupa terminarea tratamentului cu Cellcept. Cu toate ca rezultatele studiilor de interactiune, nu arata modificari mari ale efectului contraceptiv ale anticonceptionalelor orale in combinatie cu Cellcept, trebuie tinut cont de eventualitatea unei modificari, pe termen lung (vezi Interactiuni). Studiile pe sobolani au aratat ca mycofenolatul mofetil este excretat in laptele matern. Nu se stie daca acelasi lucru se intampla si la oameni. Din cauza ca multe droguri sunt excretate in laptele matern si a efectelor adverse ale mycofenolatului mofetil asupra copilului, trebuie bine gandit daca este nevoie sa se stopeze medicamentul sau alaptarea, considerandu-se importanta medicamentului pentru mama.

Reactii adverse: Este dificil de cele mai multe ori sa se stabileasca rata efectelor nedorite datorate medicamentului, avand in vedere boala de baza si folosirea simultana a altor medicamente. Principalele reactii adverse asociate Cellcept-ului sunt diareea, leucopenia, starea septica si voma, fiind evidenta frecventa crescuta a diferitelor tipuri de infectii. Reactiile adverse raportate la >10% din pacientii tratati cu Cellcept in studiile de faza III pentru profilaxia rejectiei si tot de faza III de prevenire a rejectiei sunt urmatoarele: Corpul ca intreg: stare septica, infectii, durere abdominala, febra, toracalgii, cefalee, nivel crescut al drogului, lombalgie, astenie. Hematologic si limfatic: anemie, leucopenie, trombocitopenie, anemie hipocroma, leucocitoza. Urogenital: infectii ale tractului urinar, necroza tubulara renala, hematurie. Cardiovascular: hipertensiune. Metabolism: hiperpotasemie, hiperglicemie, hipofosfatemie, hipok, hipercolesterolemie, edeme periferice, edeme. Digestie: diaree, voma, constipatie, greata, greata si voma, dispepsie, monoliaza orala. Respirator: infectie, dispnee, faringita, tuse frecventa. Piele si fanere: herpes simplex, acnee. SNC: ameteli, insomnie, tremor. In trei trialuri pentru prevenirea rejectiei, pacientii care au primit 2 g/zi de Cellcept au dovedit o mai mare siguranta a administrarii decat cei cu 3 g/zi. Starea septica, data de viremia datorata cytomegalovirusului, a fost mai frecventa la cei tratati cu Cellcept decat la grupul de control. Diareea a fost mai frecventa la cei tratati cu Cellcept decat la cei cu azathioprina sau placebo. De asemenea, voma a fost mai frecventa. Infectiile urinare au fost frecvente la toate cazurile, mai crescute ca incidenta la cei cu Cellcept, fara de azathioprina sau placebo. Leucopenia a fost prezenta mai ales la grupul tratat cu Cellcept si mai ales la cei cu 3 g/zi. Siguranta administrarii Cellcept-ului la pacientii tratati pentru rejet refractar a fost similara la trei trialuri, la care tratamentul s-a facut cu 3 g/zi. Diareea si leucopenia, urmate de anemie, greata, durere abdominala, stare septica, greata si varsaturi, precum si dispepsie, au fost efectele adverse predominante, mai frecvente la pacientii tratati cu Cellcept fara de cei tratati cu steroizi i.v. Infectia cu cytomegalovirus la nivelul tesuturilor a fost mai frecventa la cei tratati cu Cellcept 3 g/zi decat la cei cu 2 g/zi sau la grupul de control, in trei studii pentru profilaxia rejectiei; la fel si pentru incidenta candidemiei, a Candidei tisulare sau a aspergilozei. Studiile pentru tratarea rejetului refractar au indicat aceleasi informatii; in plus, incidenta cytomegalovirozei a fost crescuta la cei tratati cu Cellcept fara de grupul cu steroizi i.v. in doze mari. Rata infectiilor (<2%) a fost similara la grupurile care au primit Cellcept, fara de cei care au primit alti agenti imunosupresori. Incidenta malignitatilor printre 1483 pacienti inrolati in trei trialuri pentru profilaxia rejectiei, urmariti > 1 an, a fost similara cu cea raportata de literatura pentru subiectii cu grefa alogena renala. S-a semnalat o crestere usoara a incidentei bolii limfoproliferative la grupul tratat cu Cellcept (0,6-1%), comparativ cu placebo (0%) si cel tratat cu azathioprina (0,3%). Incidenta malignitatilor survenite dupa tratament pentru rejetul refractar a fost de 2,8% la pacientii tratati cu steroizi i.v. si 2,6% la cei tratati cu Cellcept. Manifestarile limfoproliferative au fost singurele malignitati citate. Aprox. 2% din pacientii tratati cu Cellcept pentru profilaxia rejectiei si 3% din cei tratati pentru recidiva au dezvoltat neutropenie severa (ANC < 500/microlitru). Urmatoarele efecte adverse, cu incidenta 3% survin la pacientii tratati cu Cellcept, exclusiv cele mentionate anterior: Corpul ca intreg: chisturi, leziuni accidentale, hemoragie, hernie, stare de rau, abdomen marit de volum, frisoane si febra, sindrom gripal, durere pelvina, edem al fetei. Hematologic si limfatic: policitemie, echimoze. Urogenital: tulburari urinare, albuminurie, hidronefroza, pielonefrita, disurie, durere, impotenta, poliurie. Cardiovascular: tromboza, angina pectorala, fibrilatie atriala, hipotensiune, tulburari vasculare periferice, modificari cardiovasculare, hipotensiune ortostatica, tahicardie, palpitatii, vasodilatatie. Metabolism: gama-glutamil transpeptidaza crescuta, deshidratare, GOT si GPT crescute, hipervolemie, acidoza, hipocalcemie, LDH crescut, hipercalcemie, FA crescuta, hipoproteinemie, hiperuricemie, crestere ponderala. Digestiv: hemoragie gastrointestinala, ileus, gastrita, gastroenterita, esofagita, hepatita, infectie, functie hepatica afectata, moniliaza gastrointestinala, tulburari rectale, anorexie, flatulenta, hiperplazie gingivala, gingivita, ulceratii bucale. Respirator: edem pulmonar, sinuzita, afectiuni pulmonare, astm, pleurezie. Piele si fanere: carcinom al pielii, ulcer al pielii, herpes zoster, neoplazia benigna a pielii, hipertrofie a pielii, transpiratii, alopecie, hirsutism, dermatita fungica, prurit. SNC: depresie, somnolenta, parestezie, hipertonie, anxietate. Endocrin: diabet zaharat, afectare paratiroidiana. Osteomuscular: artralgie, mialgie, crampe musculare, miastenie. Simturi: cataracta (nespecifica), conjunctivita, ambliopie.

Interactiuni: Acyclovir: O valoare crescuta a MPAG si concentratii plasmatice de acyclovir au fost semnalate la administrarea mycofenolatului mofetil cu acyclovirul, fara de administrarea lor separata. Deoarece concentratiile plasmatice ale MPAG sunt crescute in cazul afectarii renale, la fel ca si in cazul acyclovirului, exista potentialul ca ambele droguri sa doreasca competitia pe secretia tubulara si deci, concentratia lor sa creasca. Antiacidele cu Mg si hidroxidul de Al: absorbtia mycofenolatului mofetil este scazuta in prezenta antiacidelor. Colestiramina: Dupa administrarea unei doze de 1,5 g Cellcept la pacientii sanatosi anterior tratati cu 4 g de 3 ori/zi cu colestiramina timp de 4 zile, s-a observat o reducere cu 40% a AUC MPA. Cyclosporin A: Farmacocinetica sa nu este afectata de mycofenolat mofetil. Ganciclovir: Nu sunt citate interactiuni farmacocinetice cu ganciclovirul i.v. Contraceptivele orale: Nu au fost observate interactiuni intre mycofenolat mofetil si 1 mg noretisterone/35 g etinilestradiol. Acest studiu demonstreaza lipsa interactiunii, dar nu exclude posibilitatea modificarilor farmacocinetice ale contraceptivului oral folosit pe termen lung, in asociere cu Cellcept, care poate afecta eficacitatea contraceptivului. Trimetoprim/sulfametoxazol: Nu s-a observat nici un efect asupra biodisponibilitatii MPA. Alte interactiuni: Administrarea concomitenta a probenecidului cu mycofenolat mofetil la maimute, creste de 3 ori in plasma AUC MPAG. Astfel, alte droguri care sufera secretie tubulara renala pot concura cu MPAG si astfel, pot creste concentratiile plasmatice ale MPAG sau ale celuilalt drog.

Supradozare: Nu exista experienta in acest domeniu, la oameni. MPA nu poate fi schimbat prin hemodializa. Astfel, la concentratii mari de MPAG (>100 mcg/ml), cantitati mici de MPAG sunt dislocate de acizii biliari sechestranti, cum este colestiramina.