Nume: HYDREA, capsule
Producator: Bristol-Myers Squibb

Descriere: Hydrea (hidroxiuree) este un agent antineoplazic pentru administrare orala sub forma de capsule continand 500 mg de hidroxiuree. Excipienti: acid citric anhidru, fosfat disodic anhidru, stearat de magneziu, lactoza monohidratata, laurilsulfat de sodiu, apa distilata, gelatina, coloranti (oxid galben de fier, FD&C albastru #2, FD&C rosu #3,bioxid de titan.
Farmacologie clinica: Mecanismul de actiune: Mecanismul prin care hidroxiureea produce efectele sale citotoxice nu este cunoscut exact. Studii efectuate pe culturi de tesuturi, precum si la sobolan si la om sustin ipoteza ca hidroxiureea produce o inhibare imediata a sintezei ADN, fara a interfera cu sinteza ARN sau a proteinelor. Aceasta ipoteza explica de ce, in anumite conditii, hidroxiureea poate induce efecte teratogene. Pentru a explica cresterea eficacitatii hidroxiureei in cazul administrarii concomitente cu iradierea in carcinomul cu celule scuamoase (epidermoid) al capului si gatului, au fost postulate trei mecanisme. Studii in vitro efectuate pe celule de hamster sugereaza ca hidroxiureea este letala pentru celulele in stadiul S, in mod normal radiorezistente, si opreste evolutia altor celule aflate in stadiul G1 sau stadiul de pre-sinteza ADN, cand ele sunt cel mai sensibile la efectele iradierii. Al treilea mecanism de actiune a fost presupus pe baza studiilor in vitro pe celule HeLa: se pare ca hidroxiureea, prin inhibarea sintezei ADN, impiedica procesul normal de reparare a celulelor afectate (dar nu distruse) prin iradiere, aceasta ducand la scaderea duratei lor de supravietuire; sinteza ARN sau a proteinelor nu au suferit modificari.

Farmacocinetica: La om, dupa administrare orala, hidroxiureea este imediat absorbita din tractul gastrointestinal. Medicamentul atinge concentratia serica maxima in 2 ore; la 24 ore, concentratia din ser este practic nedetectabila. Aproximativ 80% dintr-o doza intre 7 si 30 mg/kg corp, administrata oral sau intravenos, poate fi gasita in urina in interval de 12 ore. Hidroxiureea traverseaza bariera hemato-encefalica.
Farmacologie si toxicologie animala: DL50 pentru hidroxiureea administrata oral in doza unica este de 7300 mg/kg corp la soareci si 5780 mg/kg corp la sobolani. In studiile de toxicitate subacuta si cronica la sobolan, cele mai frecvente leziuni anatomo-patologice au fost: hipoplazia medulara usoara sau moderata, aparent dependenta de doza, ca si hiperemia si petesiile la nivelul plamanului. La cele mai mari doze (1260 mg/kg corp/zi timp de 37 zile, apoi 2520 mg/kg corp/zi timp de 40 de zile), s-a produs atrofia testiculara cu absenta spermatogenezei; la unele animale, s-au observat leziuni hepatice cu degenerescenta grasa. La caine a fost in general constatata (cu exceptia dozelor mici) depresia medulara usoara pana la accentuata. Pe langa aceasta, la doze mari (140-420 mg sau 140-1260 mg/kg corp/saptamana administrate timp de 3 sau 7 zile pe saptamana timp de 12 saptamani), s-au constatat: incetinirea cresterii, cresteri usoare ale glicemiei si hemosideroza hepatica si splenica; de asemenea, s-a raportat intreruperea reversibila a spermatogenezei. La maimuta s-au constatat depresia medulara, atrofia limfoida a splinei si modificari degenerative ale epiteliului intestinului subtire si gros. La doze mari, deseori letale (400-800 mg/kg corp/zi timp de 7-15 zile), s-au observat hemoragii si congestie la nivelul plamanilor, creierului si tractului urinar. De asemenea, au putut fi observate la cateva specii de animale de laborator, la doze mai mari decat cele clinice, efecte cardio-vasculare (modificari ale frecventei cardiace, ale tensiunii arteriale, hipotensiune ortostatica, modificari EKG) si tulburari hematologice (hemoliza usoara, methemoglobinemie usoara).

Indicatii terapeutice: Tumorile cu raspuns semnificativ la terapia cu Hydrea (sunt: melanomul, leucemia mielocitara cronica rezistenta si carcinomul ovarian recurent, metastatic sau inoperabil. Administrarea hidroxiureei concomitent cu radioterapia este indicata pentru controlul evolutiei locale a carcinomului primar cu celule scuamoase (epidermoid) al capului si gatului (excluzand buzele) si a carcinomului colului uterin.

Contraindicatii: Hidroxiureea este contraindicata la pacientii cu depresie medulara, de exemplu cu leucopenie (< 2500 leucocite/mm3) sau trombocitopenie (<100000/mm3) sau anemie severa. Averizari: Tratamentul cu hidroxiuree nu trebuie inceput daca maduva hematogena este deprimata (vezi “Contraindicatii”). Poate aparea supresia medulara avand drept prima si cea mai frecventa manifestare leucopenia. Trombocitopenia si anemia pot sa apara mai putin frecvent si rareori nu sunt precedate de leucopenie. Totusi, refacerea dupa mielosupresie este rapida dupa intreruperea tratamentului. Trebuie retinut ca depresia medulara apare predominant la pacientii care au fost supusi anterior radioterapiei sau chimioterapiei. Hidroxiureea trebuie utilizata cu precautie la astfel de pacienti. Pacientii supusi anterior radioterapiei pot prezenta o exacerbare a eritemului postiradiere. Anemia severa trebuie corectata inaintea initierii terapiei cu hidroxiuree. In cursul terapiei cu hidroxiuree apar frecvent si precoce anomalii eritrocitare ca eritropoieza megaloblastica care este autolimitata. Modificarile morfologiei eritrocitare se aseamana cu cele din anemia pernicioasa, dar nu rezulta in urma unor deficite de vitamina B12 sau de acid folic. Hidroxiureea poate reduce clearance-ul plasmatic al fierului si reduce utilizarea fierului de catre eritrocite, dar nu pare sa modifice durata de viata a eritrocitelor. Hidroxiureea trebuie utilizata cu precautie la pacientii cu insuficienta renala severa. Pacientii mai varstnici pot fi mai sensibili la efectele hidroxiureei si pot necesita doze mai scazute.

Sarcina: Hidroxiureea administrata in timpul sarcinii poate dauna produsului de conceptie si este cunoscuta ca agent teratogen la animale. Puii de iepuri si sobolani ale caror mame au primit doze de 1/3 si respectiv de 2 ori doza maxima de la om au prezentat malformatii. Nu exista studii adecvate si bine controlate la gravide. Daca acest medicament este utilizat in timpul sarcinii sau pacienta ramane insarcinata in timpul tratamentului cu hidroxiuree, ea trebuie atentionata asupra riscului potential pentru fat. Femeile de varsta fertila vor fi sfatuite sa evite sarcina.

Precautii: Generale: Atunci cand este cazul, pacientele trebuie sfatuite sa adopte masuri contraceptive in timpul tratamentului. Utilizarea in paralel cu hidroxiureea a altor agenti mielosupresori sau a radioterapiei poate accentua depresia medulara sau determina alte reactii adverse (a se vedea “Avertizari" si "Reactii adverse”). Informatii pentru pacienti: Pacientii trebuie sfatuiti sa-si asigure un aport suficient de lichide. In cazul neluarii unei doze, trebuie consultat medicul. Teste de laborator: Tratamentul cu hidroxiuree necesita o supraveghere atenta. Trebuie evaluate inaintea tratamentului si apoi in mod repetat in timpul acestuia profilul hematologic, incluzand medulograma, daca este considerata necesara, precum si functia renala si hepatica. Dozarea hemoglobinei, numaratoarea leucocitelor si a trombocitelor trebuie efectuate cel putin o data pe saptamana in cursul tratamentului cu hidroxiuree. Daca numarul de leucocite scade sub 2 500/mm3 sau cel al trombocitelor sub 100 000/mm3,se va intrerupe tratamentul pana la cresterea semnificativa a valorilor spre normal. Daca apare, anemia trebuie tratata fara a intrerupe tratamentul cu hidroxiuree.

Interactiuni medicamentoase: Deoarece hidroxiureea poate determina o crestere a concentratiei serice de acid uric, poate deveni necesara adaptarea dozei medicatiei uricozurice. Studiile in vitro au demonstrat o crestere semnificativa a activitatii cytarabinei asupra celulelor cand acestea sunt tratate cu hidroxiuree. Nu s-a stabilit daca, in context clinic, aceasta interactiune determina sinergic toxicitate, nici daca este necesara modificarea dozelor de cytarabina. Carcinogenitate, mutagenitate, afectarea fertilitatii: Nu s-au efectuat studii de lunga durata pe animale pentru evaluarea potentialului carcinogen. La sobolan, hidroxiureea in doze mari produce oprirea spermatogenezei. La caine, s-a remarcat blocarea reversibila a spermatogenezei la doze mari. (A se vedea “Farmacologie clinica, farmacologie si toxicologie animala”). Medicamentele care afecteaza sinteza ADN, inclusiv hidroxiureea, sunt potential mutagene si trebuie luata in considerare aceasta posibilitate inaintea administrarii lor la pacientii de ambele sexe care pot procrea.

Sarcina si alaptare: Sarcina: A se vedea “Avertizari”. Alaptarea: Hidroxiureea este eliminata in laptele uman. Datorita riscului unor reactii adverse serioase la sugari, se va decide daca se intrerupe fie alaptarea, fie tratamentul cu hidroxiuree, in functie de importanta medicamentului pentru mama. Administrarea la copii: Nu au fost stabilite siguranta si eficienta tratamentului la copii.

Reactii adverse: Hematologice: Reactiile adverse au fost reprezentate mai ales prin depresie medulara (leucopenie, anemie si, ocazional, trombocitopenie) (a se vedea “
Precautii”). Gastrointestinale: Reactiile adverse gastrointestinale includ stomatita, anorexia, greata, varsaturile, diareea si constipatia. Dermatologice: Reactiile dermatologice includ rash-ul maculopapular, eritemul facial si eritemul periferic. Alopecia apare rar. La un numar mic de pacienti, dupa cativa ani de terapie zilnica de intretinere cu hidroxiuree, au fost observate hiperpigmentarea, eritemele, atrofia pielii si a unghiilor, formarea de scuame, papule violete si alopecie. Neurologice: Dozele mari pot produce somnolenta moderata. Rar au aparut tulburari neurologice care s-au limitat la cefalee, ameteli, dezorientare, halucinatii si convulsii. Renale: Ocazional, hidroxiureea poate produce o afectare temporara a functiei tubulare, insotita de cresteri ale concentratiei serice de acid uric, azot ureic si creatinina. Disuria apare rar. Altele: Au fost descrise, de asemenea, febra, frisoane si cresteri ale concentratiilor enzimelor hepatice. S-au descris rar reactii pulmonare acute asociate administrarii de hidroxiuree; acestea au constat din infiltrate pulmonare difuze, febra si dispnee. Asocierea hidroxiureei si cu radioterapia: Reactiile adverse ale asocierii hidroxiureei cu radioterapia sunt asemanatoare cu cele raportate in cazul terapiei cu hidroxiuree singura. Aceste efecte cuprind in principal depresia medulara (anemia si leucopenia) si iritatia gastrica. Aproape toti pacientii supusi unei terapii combinate hidroxiuree-iradiere corect dozata prezinta leucopenie. Trombocitopenia (<100 000/mm3) a fost constatata rar si numai in prezenta unei leucopenii marcate. De asemenea, au fost observate tulburari gastrice in cazul radioterapiei, atat izolata, cat si in combinatie cu hidroxiureea. Trebuie retinut ca radioterapia izolata, la doze terapeutice produce aceleasi reactii adverse ca hidroxiureea; combinatia celor doua terapii poate cauza o crestere a incidentei si severitatii acestor efecte adverse. Desi inflamatia mucoaselor in zona iradiata este atribuita numai iradierii, unii investigatori considera cazurile cele mai severe ca pe un rezultat al terapiei combinate.

Supradozare: Au fost observate efecte toxice acute muco-cutanate la pacientii tratati cu hidroxiuree in doze de cateva ori mai mari decat cele recomandate. Au fost observate dureri, eritem violaceu, edeme ale palmelor si ale plantelor, urmate de descuamarea mainilor si a picioarelor, hiperpigmentarea intensa generalizata a pielii si stomatita acuta severa.
Posologie si mod de administrare: Calculul dozelor de Hydrea (hidroxiuree) trebuie sa porneasca de la greutatea reala sau de la cea ideala a pacientului, si anume de la aceea dintre ele care este mai mica. Asocierea hidroxiureei cu alti agenti mielosupresori poate necesita ajustarea dozelor. Nota: Daca pacientul prefera, sau nu poate inghiti capsule, continutul capsulelor poate fi golit intr-un pahar cu apa si inghitit imediat. Este posibil ca excipientii din capsule sa nu se dizolve si sa pluteasca la suprafata. Tumori solide: Terapie intermitenta - 80 mg/kg corp, per os, in doza unica, o data la fiecare 3 zile. Terapie continua - 20-30 mg/kg corp, per os, intr-o doza unica zilnica. Administrarea intermitenta ofera avantajul reducerii toxicitatii (de exemplu, depresia medulara). Pacientii tratati dupa aceasta schema au necesitat rareori o intrerupere completa a terapiei din cauza toxicitatii. Asocierea cu radioterapia (carcinom al capului si gatului sau al colului uterin): 80 mg/kg corp per os, in doza unica, o data la 3 zile. Administrarea hidroxiureei trebuie inceputa cel putin cu 7 zile inaintea inceperii iradierii si trebuie continuata in timpul radioterapiei, precum si ulterior, atata timp cat pacientul este tinut sub observatie adecvata si nu prezinta reactii adverse severe sau neobisnuite. Iradierea trebuie administrata la doza adecvata respectivei situatii terapeutice; de obicei, nu este necesara reducerea dozelor de iradiere cand se administreaza concomitent hidroxiureea. Leucemia cronica mielocitara rezistenta: Terapia continua - 20-30 mg/kg corp administrate oral in doza unica zilnica. Perioada adecvata pentru evaluarea eficacitatii antineoplazice a hidroxiureei este de 6 saptamani de terapie. Cand raspunsul clinic este semnificativ, terapia trebuie continuata pe termen nedefinit. Terapia trebuie intrerupta daca leucocitele scad sub 2 500/mm3 sau trombocitele scad sub 100 000/mm3. In aceste cazuri, numaratoarea trebuie verificata dupa 3 zile si terapia poate fi reinceputa cand numarul creste semnificativ catre valorile normale. Deoarece normalizarea hematopoiezei este prompta, de obicei nu trebuie omise decat cateva doze. In timpul terapiei cu hidroxiuree combinata cu radioterapie, daca nu s-a obtinut o normalizare hematopoietica prompta numai prin intreruperea medicamentului, radioterapia poate fi si ea intrerupta. Totusi, necesitatea amanarii iradierii a fost rara; radioterapia a fost continuata, de obicei, cu tehnica si dozele recomandate. Anemia, daca apare, trebuie corectata fara intreruperea terapiei cu hidroxiuree. Deoarece hematopoieza poate fi compromisa de o iradiere mai intensiva sau de alti agenti antineoplazici, se recomanda ca hidroxiureea sa fie administrata cu precautie la pacientii care au fost supusi recent unei radioterapii intensive sau chimioterapii cu alte medicamente citotoxice. Durerea sau disconfortul datorate inflamatiei mucoaselor in zona iradiata sunt controlate, de obicei, cu anestezice locale sau analgezice orale. Daca reactia este severa, terapia cu hidroxiuree poate fi intrerupta temporar. Daca reactia este extrem de severa, doza de iradiere poate fi si ea temporar amanata. Totusi, foarte rar a fost necesara intreruperea acestor terapii. Tulburarile gastrice severe, cum ar fi greata, varsaturile si anorexia, ca urmare a terapiei combinate, pot fi de obicei controlate prin intreruperea temporara a administrarii hidroxiureei; rareori a fost necesara si intreruperea iradierii. Pentru manipularea in conditii corespunzatoare a medicamentelor antineoplazice (inclusiv aruncarea cantitatilor neutilizate) trebuie respectata legislatia in vigoare.

Forma de prezentare: Flacoane sau cutii continand 100 capsule a 500 mg hidroxiuree.

Conditii de pastrare: A se pastra la temperatura camerei; a se evita caldura excesiva. A se pastra flaconul bine inchis.