Nume: IXEL
Producator: Pierre Fabre

Prezentare farmaceutica: Gelula a 50 mg (rosu si argintiu): Cutii a 56 gelule prinse in folii termoformate (PVC/ALU). Gelula a 25 mg (rosu): Cutii a 56 gelule prinse in folii termoformate (PVC/ALU).

Compozitie:

Gelula a 50 mg gelulacutie
Milnacipran clorhidrat50 mg2,8 mg
Excipienti: fosfat acid de calciu, carmeloza calcica, povindon K30, silice coloidala anhidra, stearat de magneziu, talc. Invelisul gelulei: dioxid de titan, oxid feros, oxid feric, gelatina, Calibrare: nr. 3.

Gelula a 25 mg gelulacutie
Milnacipran clorhidrat25 mg1,4 mg
Excipienti: fosfat acid de calciu, carmeloza calcica, povindon K30, silice coloidala anhidra, stearat de magneziu, talc. Invelisul gelulei: dioxid de titan, oxid feros, oxid feric, gelatina, Calibrare: nr. 4.

Indicatii: Tratamentul episoadelor depresive majore (caracteristice) ale adultului.
Posologie si mod de administrare: Adulti: Doza recomandata este de 100 mg pe zi, repartizat in doua doze de 50 mg. 1 gelula dimineata si o gelula seara; a se administra de preferinta in timpul meselor. In acest caz, sa se utilizeze gelule de 50 mg. Batrani: O adaptare a posologiei nu este necesara atat timp cat functia renala este normala (vezi "Farmacocinetica"). Insuficienta renala: O adaptare a posologiei este necesara. Se recomanda reducerea posologiei la 50 sau 25 mg in functie de gradul de alterare al functiei renale (vezi "Farmacocinetica") In acest caz sa se utilizeze gelule de 25 mg. Este recomandata urmatoarea adaptare posologica:

Clearance creatinina ml/minPosologie/ 24 h
Cl cr >=6050 mg x 2
60 > Cl cr >=3025 mg x 2
30 > Cl cr >=1025 mg
Durata tratamentului: Tratamentul cu antidepresive este simptomatic. Tratamentul unui episod este de mai multe luni (in mod obisnuit de ordinul a 6 luni) cu scopul de a preveni riscurile de recidiva a episodului depresiv. Tratamentele psihitrope asociate: Asocierea cu un tratament sedativ sau anxiolitic poate fi utila la inceputul tratamentului, cu scopul de a acoperi revenirea sau agravarea manifestarilor de angoasa. Cu toate acestea, anxioliticele nu se recomanda obligatoriu pentru ridicarea inhibitiei.

Contraindicatii: Absolute: Hipersensibilitate cunoscuta la milnacipran. Copii mai mici de 15 ani, in absenta datelor clinice. IMAO neselective. IMAO selectiv B si sumatriptan (vezi "Interactiuni"). Relative: Adrenalina si noradrenalina pe cale parenterala, clonidina si derivati, digoxina. IMAO selective A (vezi "Interactiuni"). In caz de obstacol la evacuarea vezicala (in principal hipertrofie prostatica). Gravide sau femei care alapteaza (vezi "Sarcina si Alaptarea"). Preventii: Deoarece in cazul tratamentului cu antidepresive, riscul sinuciderii pacientilor deprimati persista la inceptul tratamentului, cresterea inhibitiei psihomotrice ar putea sa preceada actiunea antidepresiva data de medicament. Administrarea milnacipranului pacientilor tratati cu cardiotonice necesita o supraveghere speciala (vezi "Interactiuni").

Precautii: Insomnia sau nervozitatea la inceputul tratamentului pot sa justifice un tratament simptimatic tranzitoriu. In caz de schimbare maniaca neta, tratamentul cu milnacipran va fi intrerupt si adeseori se prescrie un sedativ neuroleptic. Nu a fost pusa in evidenta nici o interactiune cu alcoolul, insa ca la toate medicamentele psihotrope consumarea lui nu se recomanda. Milnacipranul trebuie sa fie utilizat cu prudenta in urmatoarele cazuri: insuficienta renale: avand in vedere prelungirea duratei de eliminare posologia va trebui eventual redusa (vezi "Posologie si Mod de administrare"); la pacienti care prezinta un obstacol la evacuarea vezicala (in principal hipertrofia prostatica) avand in vedere componenta noradrenalinica si a modului sau de actiune (supravegherea aparitiei tulburarilor mictionale); la pacientii hipertensivi sau cu afectiuni cardiace: se recomanda sa se intensifice supravegherea clinica, milnacipran fiind susceptibil de usoara crestere a frecventei bolilor cardiace la unii pacienti.

Interactiuni: Asocieri contraindicate: IMAO neselectiv (iproniazida): risca aparitia unui sindrom serotoninergic*. A se respecta o amanare de doua saptamani intre intreruperea IMAO si inceputul tratamentului cu milnacipran si de mai putin de o saptamana intre intreruperea tratamentului cu milnacipran si inceputul tratamentului cu IMAO. IMAO secretiv B (selegilin): risca aparitia unei hipertensiuni paroxistice. A se respecta o pauza (amanare) de doua saptamani intre intreruperea de IMAO-B si debutul tratamentului cu milnacipran si mai putin de o saptamana intre intreruperea milnacipranului si inceputul tratamentului cu IMAO-B. Sumatriptan: prin extrapolare cu inhibitorii selectivi ai legarii serotininei: risca aparitia unei hipertensiuni arteriale, vaso-constrictia arterelor coronariene prin aditia efectelor serotoninergice. A se respecta o pauza de o saptamana intre intreruperea milnacipran si instaurarea tratamentului cu sumatriptan. Asocieri nerecomandate: Adrenalina, noradrenalina (simpatomimetice alfa si beta); in acest caz are loc o actiune sistemica pe cale parenterala: hipertensiune paroxistica cu posibilitatea tulburarilor de ritm (inhibitia intrarii adrenalinei sau noradrenalinei in fibra simpatica). Clonidina si derivati: inhibitia efectului antihipertensiv de catre clonidina (antaginosm la nivelul receptorilor adrenergici). Digoxina: risc de potentare a efectelor hemodinamice, in special pe cale parenterala. IMAO selectivi A (moclobemid, toloxaton): riscul aparitiei unui sindrom serotoninergic. Daca asocierea nu poate fi evitata, supravegherea clinica trebuie sa fie foarte riguroasa. Sa se inceapa asocierea posologiilor minimale recomandate. Asocieri care necesita precautii in intrebuintare: Adrenalina, noradrenalina (simpatomimetice alfa si beta): in cazul unei actiuni hemostatice prin injectie subcutanata sau gingivala: hipertensiune paroxistica cu posibilitatea de tulburari de ritm (inhibitie la intrarea adrenalinei sau noradrenalinei in fibra simpatica). A se limita raportul, de exemplu mai putin de 0,1 mg de adrenalina in 10 minute sau de 0,3 mg intr-o ora, la adult. Litiu: riscul aparitiei unui sindrom serotoninergic. Supraveghere clinica regulata.

Sarcina si alaptare: Studiile efectuate pe animal au pus in evidenta o usoara trecere a produsului la fetus si in laptele matern. In absenta efectului teratogen la animal, la om nu se asteapta aparitia unor malformatii. Se stie ca substantele responsabile de malformatii la om au relevat in cursul studiilor efectuate efecte teratogene la animal. Pana in prezent nu exista date pertinente referitoare la malformatii sau la un efect fetotoxic al milnacipranului atunci cand a fost administrat in timpul sarcinii dar ca masura de precautie, este de preferat sa nu se utilizeze milnacipran in timpul sarcinii. Avand in vedere o usoara trecere a milnacipranului in laptele matern, nu se recomanda alaptarea.

Conducerea si utilizarea masinii: Cu toate ca nu s-a observat la voluntarii sanatosi alterarea functiilor congnitive sau psihomotorii, acest medicament poate sa reduca facultatile mentale si fizice necesare executarii unor manevre periculoase (dificile) precum manipularea aparatelor sau conducerea vehiculelor cu motor.
Efecte nedorite: Efectele nedorite observate in timpul tratamentului cu milnacipran au fost semnalate, mai ales, in timpul primei, apoi in primele doua saptamani ale tratamentului si s-au estompat cu timpul, paralel cu amelioarea episoadelor depresive. Ele sunt, in general, benigne si nu conduc, decat uneori, la intreruperea tratamentului. Experimentele nedorite cele mai obisnuite referitoare la monoterapie sau la tratament asociat cu alte psihotrope cat si testele clinice releva ca aceste evenimente, care apar de foarte putine ori la pacientii tratati cu placebo sunt: vertij, transpiratie abudenta, anxietate, bufeuri si disurie. Evenimentele nedorite cele mai putin obisnuite sunt: greturi, vomismente, uscaciunea gurii, constipatie, tremuraturi si palpitatii. In mod exceptional pot fi observate: un sindrom serotoninergic, in asociatii (vezi "Interactiuni"); o crestere moderata a transaminazelor fara semne clinice. Pe de alta parte, unele efecte nedorite sunt legate de insasi natura bolii depresive: cresterea inhibitiei psihomotorii, cu riscul suicidului; schimbarea umorului cu aparitia episoadelor maniace; reactivarea unui delir la subiectii psihotici; manifestari paroxistice ale angoasei (pentru antidepresivi psihostimulanti).

Supradozare: Cateva cazuri de supradozare au fost observate in timpul tratamentului cu milnacipran; niciodata nu au dus la decesul pacientului. La dozele ridicate, efectul vomitiv poate sa limiteze considerabil riscul supradozarii. La doza de 200 mg, au fost observate foarte frecvent (>10%): greturi, transpiratie abundenta si constipatie. La doza de 800 mg pana la 1 g si in monoterapie, principalele simptome observate sunt: vomismente, tulburari respiratorii si tahicardie. La o doza masiva (1,9 pana la 2,8 g) in asociere cu alte medicamente (in special benzodiazepan) se adauga urmatoarele semne: somnolenta, hipercapnie (cresterea CO2 in plasma sanguina) si tulburari de constiinta. Nu s-au constatat efcete de cardiotoxicitate. Tratament in caz de supradozare: Nu exista nici un antidot specific milnacipran. Tratamentul este simptomatic, cu lavaj gastric daca este posibil dupa ingestia orala. Supravegherea medicala trebuie sa fie mentinuta cel putin 24 ore.

Farmacodinamica: Antidepresiv, inhibitor neselectiv pentru receptori monaminici (N: sistem nervos central). Milnacipranul se leaga atat pe receptorul de serotonina (5-HT) cat si pe receptorul de noradrenalina (NA). In mod contrar celei mai mari parti a antidepresivelor triciclice, milancipranul nu are afinitate pentru receptorii colinergici (muscarinici), alfa1-adrenergic sau histaminergic H1. De asemenea, milnacipranul nu are afinitati pentru receptorii dopaminergic D1 si D2, benzodiazepinici si opionici. La om: doza terapeutica este acea concentratie plasmatica care se situeaza, in mod constant, la un nivel corespunzand unei inhibitii de 50 pana la 90% a legarii noradrenalinei si serotoninei la receptorii lor corespunzatori; efectele farmacologice observate asupra sistemelor digestiv si urinar par sa fie legate de inhibitia legarii noradrenalinei exercitand astfel un efect antagonist asupra acetilcolinei (efect anticolenergic indirect); milnacipranul nu induce modificari in repolarizare sau in conductia cardiaca. El nu modifica testele cognitive si are un efect sedativ redus; tulburarile de somn sunt ameliorate la pacientii deprimati tratati cu milnacipran. Perioadele de latenta ale adormirii sunt diminuate astffel incat numarul de desteptari nocturne si perioadele de latenta ale aparitiei in somnul paradoxal sunt crescute. Durata totala a somnului este crescuta.

Farmacocinetica: Absorbtie: Milancipranul este bine absorbit dupa administrarea orala. Biodisponibilitatea este de 85%. Ea nu este modificata de alimentatii. Plicul concentratiei plasmtice (C max.) este atins in circa 2 ore (T max.) dupa administrare. Este de 120 mg/ml dupa administrarea unei prize unice de 50 mg. Concentratiile cresc proprotional cu doza pana la 200 mg pe priza. Dupa prize repetate, starea de echilibru este atinsa in 2-3 zile cu o crestere a concentratiei de 70-100% in raport cu o priza unica (Cmax = 216 g/ml.) Variabilitatea interindividuala este redusa. Distributie: Procentul care se leaga pe proteinele plasmatice este redus (13%) si nesaturat. Volumul de distributie al milnacipranului este de circa 5 l/kg corp cu un clearance total de 40 l/h. Clearance-urile renale si nerenale sunt echivalente. Biotransformare: Metabolismul milnacipranului se limiteaza in esenta, la o glucuronoconjugare. NU este un metabolit activ. Eliminare: Timpul de injumatatire al eliminarii plasmatice este de circa 8 ore. In esenta, eliminarea se face pe cale urinara (90% din doza administrata) cu o secretie tubulara a produsului neschimbata. Dupa prizele repetate, milnacipranul este total eliminat la doua - trei zile dupa intreruperea tratamentului. Populatie cu risc: Pacienti cu: insuficienta hepatica: Insuficienta hepatica nu antreneaza modificari semnificative ale parametrilor farmacocinetici ai milnacipranului; insuficienta renala: In cazul insuficientei renale eliminarea milnacipranului este incetinita proportional cu gradul de alterare a functiei renale (vezi. "Posologie si Mod de administrare"). Pacienti peste 65 ani: parametrii farmacocinetici ai milnacipranului nu prezinta modificari semnificative la subiectii in varsta. Este indicat sa se tina seama de alterarea fiziologica a functiei renale (vezi "Posologie si Mod de administrare").

Asigurare preclinica: In administrarea repetata, ficatul a aparut ca fiind organul tinta la toate speciile animale studiate. Primele efecte observate apareau la doze foarte ridicate, circa de 10 ori doza terapeutica umana si sunt reversibile.

Sindromul serotoninergic: Unele supradozari sau unele medicamente (litiu) pot induce un sindrom serotoninergic justificand intreruperea imediata a tratamentului. Sindromul serotoninergic se manifesta prin aparitia (eventual brutala), simultana sau secventiala, a unui ansamblu de simptome care pot sa necesite spitalizarea, ajungand pana la deces. Aceste simptome pot fi de ordin: psihic (agitatie, confuzie, hipomanie, eventual coma); motor (tremuraturi, hipereflexie, rigiditate, hiperactivitate, contractii musculare); vegetativ (hipo- sau hipertensiune, tahicardie, frisoane, hipertermie, transpiratii); digestiv (diaree). Respectarea stricta a dozelor preconizate constituie un factor esential in prevenirea aparitiei acestui sindrom.