Nume: TIENAM
Producator: Merck Sharp & Dohme

Tienam (imipenem si cilastatin sodic, MSD) este un antibiotic beta-lactamic cu spectru larg, folosit in perfuzii intravenoase. Tienam este alcatuit din doua componente: (1) imipenem, primul dintr-o noua clasa de antibiotice beta-lactamice, tienamicinele; (2) cilastatin sodic, un inhibitor enzimatic specific ce blocheaza metabolizarea imipenemului in rinichi si creste substantial concentratia imipenemului nemodificat in tractul urinar. Imipenemul si cilastatinul sodic se gasesc in Tienam intr-un raport de greutate de 1:1. Clasa de antibiotice a tienamicinelor, careia ii apartine imipenemul, este caracterizata de o activitate bactericida puternica pe un spectru mai larg decat al oricarui alt antibiotic studiat.

Microbiologie: Tienam este un inhibitor puternic al sintezei peretelui bacterian si are actiune bactericida impotriva unui spectru larg de agenti patogeni grampozitivi si gramnegativi, aerobi si anaerobi. Tienam are, ca si cefalosporinele si penicilinele mai noi, un spectru larg de activitate impotriva speciilor de germeni gramnegativi, dar prezinta particularitatea unor puternice proprietati bactericide si impotriva speciilor grampozitive, comparabile doar cu antibioticele beta-lactamice mai vechi, cu spectru ingust. Spectrul de activitate al Tienam include Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis si Bacteroides fragilis, un grup divers de germeni patogeni problema, care sunt de obicei rezistenti la alte antibiotice. Tienam rezista la actiunea de degradare a beta-lactamazelor bacteriene, ceea ce ii confera activitate impotriva unui numar mare de germeni patogeni cum sunt Pseudomonas aeruginosa, Serratia spp., si Enterobacter spp. care sunt in mod normal rezistenti la majoritatea antibioticelor beta-lactamice. Spectrul antibacterian al Tienam este mai larg decat cel al oricarui alt antibiotic studiat si include practic toti germenii patogeni semnificativi din punct de vedere clinic. Tienam este de obicei activ in vitro impotriva urmatoarelor microorganisme:

Aerobi gramnegativi:

Achromobacter spp.
Acinetobacter spp. (fosta Mima-Herellea)
Aeromonas hydrophila
Alcaligenes spp.
Bordetella bronchicanis
Bordetella bronchiseptica
Bordetella pertussis
Brucella melitensis
Campylobacter spp.
Capnocytophaga spp.
Citrobacter spp.
Citrobacter diversus
Citrobacter freundii
Eikenella corrodens
Enterobacter spp.
Enterobacter aerogenes
Enterobacter agglomerans
Enterobacter cloacae
Escherichia coli
Gardnerella vaginalis
Haemophilus ducreyi
Haemophilus influenzae (inclusiv tulpinile producatoare de beta-lactamaza)
Haemophilus parainfluenzae
Hafnia alvei
Klebsiella spp.
Klebsiella oxytoca
Klebsiella ozaenae
Klebsiella pneumoniae
Legionella spp.
Moraxella spp
Morganella morganii (fosta Proteus morganii)
Neisseria gonorrhoeae (inclusiv tulpinile producatoare de penicilinaza)
Neisseria meningitidis
Pasteurella spp.
Pasteurella multocida
Plesiomonas shigelloides
Proteus spp.
Proteus mirabilis
Proteus vulgaris
Providencia spp.
Providencia alcalifaciens
Providencia rettgeri (fosta Proteus rettgeri)
Providencia stuartii
Pseudomonas spp.**
Pseudomonas aeruginosa
Pseudomonas fluorescens
Pseudomonas pseudomallei
Pseudomonas putida
Pseudomonas stutzeri
Salmonella spp.
Salmonella typhi
Serratia spp.
Serratia proteamaculans (fosta Serratia liquefaciens)
Serratia marcescens
Shigella spp.
Yersinia spp. (fosta Pasteurella)
Yersinia enterocolitica
Yersinia pseudotuberculosis
Aerobi grampozitivi:

Bacillus spp.
Enterococcus faecalis
Erysipelothrix rhusiopathiae
Listeria monocytogenes
Nocardia spp.
Pediococcus spp.
Staphylococcus aureus (inclusiv tulpinile producatoare de penicilinaza)
Staphylococcus epidermidis (inclusiv tulpinile producatoare de penicilinaza)
Staphylococcus saprophyticus
Streptococcus agalactiae
Streptococcus grup C
Streptococcus grup G
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes
Streptococci viridans (inclusiv tulpinile alfa si gama hemolitice)
Enterococcus faecium si unii stafilococi rezistenti la meticilina nu sunt sensibili la Tienam.

Anaerobi gramnegativi:

Bacteroides spp.
Bacteroides distasonis
Bacteroides fragilis
Bacteroides ovatus
Bacteroides thetaiotaomicron
Bacteroides uniformis
Bacteroides vulgatus
Bilophila wadsworthia
Fusobacterium spp.
Fusobacterium necrophorum
Fusobacterium nucleatum
Porphyromonas asaccharolytica (fosta Bacteroides asaccharolyticus)
Prevotella bivia (fosta Bacteroides bivius)
Prevotella disiens (fosta Bacteroides disiens)
Prevotella intermedia (fosta Bacteroides intermedius)
Prevotella melaninogenica (fosta Bacteroides melaninogenicus)
Veillonella spp.
Anaerobi grampozitivi:

Actinomyces spp.
Bifidobacterium spp.
Clostridium spp.
Clostridium perfringens
Eubacterium spp.
Lactobacillus spp.
Mobiluncus spp.
Microaerophilic streptococcus
Peptococcus spp.
Peptostreptococcus spp.
Propionibacterium spp. (inclusiv P. acnes)
Altele:

Mycobacterium fortuitum
Mycobacterium smegmatis
** Xanthomonas maltohila (fosta Pseudomonas maltophilia) si unele tipuri de Pseudomonas cepacia in general nu sunt sensibile la Tienam.

Testele in vitro arata ca imipenemul actioneaza sinergic cu antibioticele aminoglicozidice impotriva unor tulpini de Pseudomonas aeruginosa.

Indicatii:

Tratament: Activitatea Tienam impotriva unui spectru neobisnuit de larg de patogeni il face deosebit de util in tratamentul infectiilor polimicrobiene si mixte cu agenti aerobi/anaerobi, precum si in tratamentul initial, inainte de identificarea agentilor etiologici microbieni. Tienam este indicat pentru tratamentul urmatoarelor infectii cauzate de microorganisme sensibile: infectii abdominale, infectii ale cailor respiratorii inferioare; infectii ginecologice, septicemii; infectii ale tractului genitourinar; infectii ale oaselor si articulatiilor; infectii ale pielii si tesuturilor moi; endocardite. Tienam este indicat pentru tratamentul infectiilor mixte cauzate de tipuri sensibile de bacterii aerobe si anaerobe. Majoritatea acestor infectii sunt legate de contaminarea cu flora fecala, flora vaginala, flora cutanata sau flora bucala. In aceste infectii mixte, Bacteroides fragilis este agentul anaerob cel mai frecvent intalnit si este de obicei rezistent la aminoglicozide, cefalosporine si peniciline. Totusi, Bacteroides fragilis este de obicei sensibil la Tienam. Tienam are un efect demonstrat in tratarea multor infectii cauzate de microorganisme aerobe si anaerobe, grampozitive si gramnegative, rezistente la cefalosporine, incluzand cefazolin, cefoperazon, cefalotin, cefoxitin, cefotaxim, moxalactam, cefamandol, ceftazidim si ceftriaxon. In mod similar, multe infectii provocate de microorganisme rezistente la aminoglicozide (gentamicina, amikacina, tobramicina) si/sau peniciline (ampicilina, carbenicilina, penicilina G, ticarcilina, piperacilina, azlocilina, mezlocilina) raspund la tratamentul cu Tienam. Tienam nu este indicat in tratamentul meningitei. Profilaxie: Tienam este de asemenea indicat pentru prevenirea anumitor infectii postoperatorii la pacientii supusi unor proceduri chirurgicale cu timp septic sau cu potential de contaminare (septic) sau atunci cand aparitia unor infectii postoperatorii ar fi foarte grava.

Posologie si mod de administrare: Tienam este prezentat ca perfuzie intravenoasa. Recomandarile de posologie pentru Tienam vizeaza cantitatea de imipenem administrat. Evident, doza administrata va contine o cantitate echivalenta de cilastatin. Doza zilnica de Tienam trebuie stabilita pe baza tipului si/sau gravitatii infectiei si se va administra in doze egale, luandu-se in considerare gradul sensibilitatii germenelui(ilor) patogen(i), functia renala si greutatea corporala. In scop terapeutic: Posologia la adultul cu functie renala normala. Dozele din tabelul 1 sunt calculate pentru un pacient cu functie renala normala (clearance-ul creatininei >70 ml/min/1,73 m2) si greutate corporala >= 70 kg. Doza trebuie redusa pentru pacientii cu clearance al creatininei <= 70 ml/min/1,73 mp (vezi tabelul 2) si/sau greutate corporala < 70 kg. Reducerea dozei datorita greutatii corporale este importanta mai ales pentru pacientii cu greutati corporale mult mai mici si/sau insuficienta renala moderata sau severa. Majoritatea infectiilor raspund la o doza zilnica de 1-2 g, administrata i.v. divizat in 3-4 doze. Pentru tratamentul infectiilor de gravitate medie se poate folosi de asemenea un regim de administrare de 1 g de doua ori pe zi. In infectii datorate unor germeni mai putin sensibili, doza zilnica de Tienam i.v. poate fi crescuta pana la maximum 4 g/zi sau 50 mg/kg corp/zi, alegand valoarea mai mica. Fiecare doza de Tienam i.v. mai mica sau egala cu 500 mg trebuie administrata in perfuzie intravenoasa cu durata de 20 pana la 30 de minute. Fiecare doza mai mare de 500 mg trebuie administrata in perfuzie cu durata de 40 pana la 60 de minute. La pacientii la care apare greata in timpul administrarii, debitul perfuziei poate fi redus.

Tabelul 1: Posologia i.v. la adultul cu functie renala normala si greutate mai mare sau egala cu 70 kg*

Gravitatea infectieiDoza (mg de imipenem)Interval de administrareDoza totala zilnica
Usoara250 mg6 h1 g
Moderata500 mg1000 mg8 h12 h1,5 g2 g
Severa - germeni sensibili500 mg6 h2 g
Severa si/sau cu risc letal - cauzata de germeni mai putin sensibili (in primul rand unele tulpini de P. aeruginosa)1000 mg1000 mg8 h6 h3 g4 g
*La pacientii cu greutate corporala mai mica de 70 kg trebuie aplicata o reducere proportionala a dozei administrate.
Datorita activitatii antimicrobiene ridicate a Tienam se recomanda ca doza totala zilnica sa nu depaseasca 4 g/zi sau 50 mg/kg corp/zi (se ia in considerare valoarea mai mica). Totusi, pacientii cu fibroza chistica si functie renala normala au fost tratati cu Tienam in doze de pana la 90 mg/kg corp/zi, administrate divizat, fara sa se depaseasca 4 g/zi. Tienam a fost utilizat cu succes ca monoterapie, in cazul unor infectii confirmate sau suspectate, la pacientii cancerosi imunodeprimati. In scop terapeutic: posologia la adultii cu functie renala alterata. Dozele de Tienam vor fi reduse la bolnavii cu functie renala alterata, dupa cum urmeaza: Doza totala se va alege din tabelul 1 in conformitate cu tipul infectiei mentionat in tabel. Din tabelul 2 se va selecta doza redusa corespunzatoare dozei zilnice din tabelul 1 si clearance-ului de creatinina al pacientului. (Pentru durata perfuziilor vezi In scop terapeutic: posologia la adultii cu functie renala normala).

Tabelul 2: Reducerea dozelor zilnice de tienam i.v. la adultii cu functie renala alterata si greutate mai mare de 70 kg*

Doza zilnicaClearance de creatinina (ml/min/1,73 m2)
din tabelul 141 - 7021 - 406 - 20
1,0 g/zi250 mg/8 h250 mg/12 h250 mg/12 h
1,5 g/zi250 mg/6 h250 mg/8 h250 mg/12 h
2,0 g/zi500 mg/8 h250 mg/6 h250 mg/12 h
3,0 g/zi500 mg/6 h500 mg/8 h500 mg/12 h
4,0 g/zi750 mg/8 h500 mg/6 h500 mg/12 h
* La pacientii cu greutate corporala mai mica de 70 kg se va face o reducere proportionala a dozelor.
Cand doza de 500 mg Tienam se administreaza bolnavilor cu clearance de creatinina intre 6-20 ml/min/1,73 m2, poate creste riscul de aparitie a convulsiilor. Pacientii cu clearence de creatinina 5 ml/min/1,73 m2 nu pot urma un tratament cu Tienam decat daca hemodializa se efectueaza in urmatoarele 48 de ore. Hemodializa: in tratamentul pacientilor cu clearance de creatinina 5 ml/min/1,73 m2 care fac hemodializa se folosesc recomandarile de posologie pentru pacientii cu clearance de creatinina 6-20 ml/min/1,73 m2 (vezi In scop terapeutic: posologia la adulti cu functie renala alterata). Atat imipenemul cat si cilastatinul sunt eliminate din circulatie prin hemodializa. Pacientul trebuie sa primeasca Tienam i.v. dupa hemodializa si la intervale de 12 ore masurate de la sfarsitul acelei sedinte de hemodializa. Pacientii dializati, in special cei cu boli ale sistemului nervos central in antecedente, vor fi monitorizati cu atentie; pentru pacientii hemodializati, Tienam i.v. este recomandat numai cand beneficiile compenseaza riscul potential de convulsii (vezi Precautii). La ora actuala nu exista date suficiente pentru a recomanda folosirea Tienam i.v. la pacientii cu dializa peritoneala. Starea functionala renala la pacientii varstnici poate sa nu fie determinata corect doar prin masurarea ureei sanguine sau a creatininei. De aceea, la acesti pacienti determinarea clearance-ului de creatinina este indicata ca ghid in stabilirea posologiei. In scop profilactic: posologia la adulti: Pentru profilaxia infectiilor postoperatorii la adult se vor administra 1000 mg Tienam i.v. la inducerea anesteziei si 1000 mg trei ore mai tarziu. Pentru interventii chirurgicale cu risc crescut (de exemplu colorectale) se pot administra doua doze suplimentare de 500 mg la 8 si la 16 ore dupa inductie. Nu exista date suficiente pentru recomandarea ca profilaxie la pacientii cu clearance la creatinina 70 ml/min/1,73 m2. In scop terapeutic, posologia la copii (de 3 luni sau mai mari): La copii si sugari se recomanda urmatoarea schema de dozare: copiii cu greutate corporala >= 40 kg vor primi doze de adult; sugarii si copiii sub 40 kg greutate corporala vor primi 15 mg/kg corp la intervale de sase ore. Doza totala zilnica nu va depasi 2 g. Datele clinice sunt insuficiente pentru a recomanda administrarea la copii cu varsta mai mica de trei luni sau cu afectare a functiei renale (creatinina serica mai mare de 2 mg/dl). Tienam nu este recomandat pentru tratamentul meningitei. Daca se suspecteaza o meningita, se va folosi un antibiotic adecvat. Tienam poate fi folosit la copiii cu stare septica atat timp cat nu sunt suspecti de meningita. Reconstituirea solutiei intravenoase: Tienam i.v. pentru perfuzii intravenoase este prezentat sub forma unei pulberi sterile in flacoane de 120 ml. Flaconul de 120 ml contine echivalentul a 500 mg imipenem si a 500 mg cilastatin. Tienam i.v. este tamponat cu bicarbonat de sodiu pentru a realiza solutii cu un pH cuprins intre 6,5-7,5. Nu exista o schimbare semnificativa de pH cand solutiile se prepara si se utilizeaza conform instructiunilor. Tienam i.v. 500 mg contine 37,5 mg de sodiu (1,6 mEq). Pulberea sterila de Tienam i.v. trebuie reconstituita pentru administrare dupa cum se arata in tabelul 3. Va fi agitata pana se obtine o solutie clara. Variatiile de culoare, de la incolor pana la galben, nu afecteaza capacitatea de actiune a produsului.

Tabelul 3: Prepararea Tienam i.v.

Doza de Tienam i.v.(mg de imipenem)Volumul diluantului deadaugat (ml)Concentratia medie aproximativa aTienam i.v. (mg/ml de imipenem)
5001005
Stabilitate: Tienam i.v. Se va pastra pulberea uscata la temperatura camerei (15 - 25 grade Celsius). Tabelul 4 prezinta perioadele de stabilitate pentru Tienam i.v. cand prepararea se face cu unele solutii de perfuzie, iar pastrarea se face la temperatura camerei sau la frigider. Atentie: Tienam i.v. este incompatibil chimic cu lactatul si nu trebuie preparat in diluanti continand lactat. Se poate totusi administra Tienam i.v. intr-un sistem de perfuzii i.v. prin care se administreaza si solutie de lactat. Tienam i.v. nu trebuie amestecat cu/sau adaugat fizic altor antibiotice.

Tabelul 4: Stabilitatea Tienam i.v. reconstituit

Perioada de stabilitate
DiluantTemperatura camerei (25grade Celsius)Refrigerare (4 grade Celsius)
Solutie izotonica clorura de sodiu4 ore24 ore
Dextroza 5% in apa4 ore24 ore
Dextroza 10% in apa4 ore24 ore
Dextroza 5% cu 0,9% NaCl4 ore24 ore
Dextroza 5% cu 0,45% NaCl4 ore24 ore
Dextroza 5% cu 0,225% NaCl4 ore24 ore
Dextroza 5% cu 0,15% KCl4 ore24 ore
Manitol 5% si 10%4 ore24 ore

Contraindicatii: Hipersensibilitate la oricare dintre componentele acestui produs.

Precautii: Generale: Exista unele date clinice si de laborator care sustin o hipersensibilitate incrucisata partiala intre Tienam si alte antibiotice beta-lactamice: peniciline si cefalosporine. Pentru majoritatea antibioticelor beta-lactamice au fost raportate reactii severe (inclusiv soc anafilactic). Inaintea inceperii tratamentului cu Tienam trebuie facuta o anamneza atenta in legatura cu o posibila reactie de hipersensibilitate la antibiotice beta-lactamice in antecedente. Daca apare o reactie alergica la Tienam, administrarea va fi intrerupta si se vor lua masurile corespunzatoare. Aparitia colitei pseudomembranoase a fost raportata practic pentru toate antibioticele si se poate prezenta variat, de la forme blande pana la forme cu risc letal. De aceea antibioticele trebuie prescrise cu atentie la pacientii cu un istoric de boli gastrointestinale, in special de colita. Este important de avut in vedere diagnosticul de colita pseudomembranoasa la pacientii la care apare diaree asociata utilizarii de antibiotice. Desi studiile indica drept prima cauza a colitei asociate cu antibioticele o toxina produsa de Clostridium difficile, trebuie de asemenea avute in vedere si alte cauze. Utilizarea in sarcina: Nu exista studii adecvate, bine controlate, despre utilizarea la femeile gravide. Tienam trebuie folosit in sarcina numai daca beneficiile terapiei justifica riscul afectarii potentiale a fatului. Mame care alapteaza: imipenem a fost pus in evidenta in laptele matern. Daca utilizarea Tienam este considerata esentiala, pacienta trebuie sa intrerupa alaptarea. Utilizarea la copii: Datele clinice sunt insuficiente pentru a recomanda utilizarea Tienam la copii cu varsta mai mica de 3 luni sau cu afectare a functiei renale (creatinina serica mai mare de 2 mg/dl) (vezi de asemenea Posologia la copii). Sistem nervos central: Ca si pentru alte antibiotice beta-lactamice, au fost raportate reactii adverse la nivelul sistemului nervos central, cum sunt miocloniile, starile confuzionale sau convulsiile, mai ales cand au fost depasite dozele recomandate corespunzatoare functiei renale si greutatii corporale. Aceste evenimente au fost raportate cel mai frecvent la pacientii cu tulburari ale SNC (de exemplu leziuni cerebrale sau antecedente de convulsii) si/sau functie renala compromisa, caz in care poate avea loc acumularea substantelor administrate. De aceea, la acesti pacienti se recomanda respectarea stricta a schemelor de administrare prezentate (vezi Posologie si mod de administrare). Tratamentul anticonvulsivant trebuie continuat la pacientii cu tulburari convulsive cunoscute. Daca apar tremor focal, mioclonii sau convulsii, pacientii vor fi consultati neurologic si vor incepe un tratament anticonvulsivant, daca acesta nu a fost instituit anterior. Daca simptomele SNC continua, dozele de Tienam se vor reduce sau se va intrerupe administrarea. Pacientii cu clearance de creatinina 5 ml/min/1,73 m2 nu trebuie sa primeasca Tienam decat daca se instituie hemodializa in cel mult 48 de ore. Pentru pacientii dializati Tienam este recomandat numai cand beneficiile justifica riscul potential de convulsii.

Interactiuni medicamentoase: La asocierea Tienam i.v. cu ganciclovir au fost raportate crize de convulsii generalizate. Aceste medicamente nu vor fi administrate concomitent decat daca beneficiile terapiei depasesc riscurile asocierii. Vezi si capitolul Stabilitate.

Reactii adverse: Tienam este in general bine tolerat. In studiile clinice controlate s-a constatat ca Tienam este la fel de bine tolerat ca si cefazolin, cefalotin sau cefotaxim. Rareori reactiile adverse necesita intreruperea tratamentului, ele fiind in general usoare si tranzitorii; reactiile adverse grave sunt rare. Cele mai frecvente reactii adverse au fost reactiile locale. Reactii locale: Eritem, durere si induratie locala, tromboflebita. Reactii alergice si cutanate: Rash, prurit, urticarie, eritem multiform, sindrom Steven-Johnson, angioedem, necroliza epidermica toxica, dermatita exfoliativa (rareori), candidoza, febra, reactii anafilactice. Reactii gastrointestinale: Greata, varsaturi, diaree, patarea dintilor. Ca si la practic toate celelalte antibiotice cu spectru larg, a fost raportata colita pseudomembranoasa. Reactii hematologice: Au fost raportate eozinofilie, leucopenie, neutropenie, inclusiv agranulocitoza, trombocitopenie, trombocitoza si scadere a hemoglobinei, prelungirea timpului de protrombina. Unii indivizi pot dezvolta test Coombs direct pozitiv. Functie hepatica: Cresteri ale transaminazelor serice, bilirubinei si/sau fosfatazei alcaline serice, hepatita (rar). Functie renala: Oligurie/anurie, poliurie, insuficienta renala acuta (rar). Rolul Tienam in modificarile functiei renale este greu de evaluat, deoarece de obicei au fost prezenti factori care predispun la azotemie prerenala sau afectarea functiei renale. Au fost observate cresteri ale creatininei serice, ale azotului ureic sanguin si modificari de culoare ale urinei. Acestea din urma sunt fara semnificatie patologica si nu trebuie confundate cu hematuria. Sistem nervos si tulburari psihice: Ca si in cazul altor antibiotice beta-lactamice, la utilizarea preparatului i.v. au fost raportate efecte secundare la nivelul SNC cum ar fi mioclonii, tulburari psihice incluzand si halucinatiile, stari confuzionale sau convulsii. De asemenea au fost raportate parestezii. Analizatori: Pierderea auzului, modificari ale gustului. Pacienti granulocitopenici: Se pare ca greata si/sau voma asociate cu administrarea Tienam i.v. apar mai frecvent la pacientii granulocitopenici comparativ cu cei non-granulocitopenici.

Supradozare: Nu exista informatii privind un tratament specific al supradozarii cu Tienam. Imipenem si cilastatin sodic este hemodializabil. Totusi, eficienta acestei proceduri in tratamentul supradozarii nu este inca cunoscuta.

Forma de prezentare: Cutii cu 5 flacoane, fiecare flacon continand 500 mg imipenem si 500 mg cilastatin sodic.